Três equipes de caminhoneiros americanos dirigem pela Cordilheira dos Andes na América do Sul, para provar que têm o que é necessário para transportar qualquer tipo de carga através de qualquer tipo de caminho. Tanto os veteranos quanto os pilotos novatos terão que lutar nas selvas da Amazônia, contra deslizamentos de terra e paredes escarpadas, onde qualquer erro pode ser fatal. É apenas a primeira viagem, mas as estradas estão forçando até mesmo os veteranos mais experientes a duvidar de sua decisão de desafiar "A Estrada da Morte".

A paciência e os ânimos chegam a seu limite durante esta viagem através da Estrada da Morte na Bolívia. Dave e Lisa lutam com esta rodovia hostil, em uma corrida contra o relógio, para garantir que possam entregar sua carga a tempo. Hugh e Rick têm que lidar tanto com a barreira do idioma como com as estradas lamacentas. A falta de experiência atinge os novatos Tim e Tino, e eles vão ter que mostrar sua capacidade para dirigir por escarpar mortais.

Depois que dois caminhoneiros veteranos se dão por vencidos e decidem ir para casa, Hugh Rowland e Lisa Kelly se vêm forçados a seguir pela Estrada da Morte sem acompanhantes. Lisa se dirige para o sul, onde enfrentará seu maior desafio até agora. A equipe dos novatos Tim e Tino terá que rodar por escarpas traiçoeiras, evitando os constantes deslizamentos de terra, para transportar sua carga às comunidades que precisam delas.

Nossa caminhoneira Lisa Kelly consegue um novo parceiro: G.W. Boles, o transportador texano de toras de madeira. Hugh Rowland continua seguindo seu caminho sozinho, fazendo todo o possível para não perder sua carga nestas estradas traiçoeiras.

A equipe novata formada por Tim e Tino se sente mais confiante do que nunca, procurando demonstrar que pode dirigir como veterana ao desafiar Hugh Rowland em uma corrida mortal. Mas Hugh não está disposto a entregar o título de "O Homem Mais Rápido" e se vê forçado a recuperar o tempo perdido em uma das piores estradas do mundo. Lisa Kelly e seu novo parceiro G.W. Boles também vão ter que fazer todo o possível para entregar sua carga a tempo no mercado.

Após uma pausa para descanso da montanha, Lisa e GW vão levar uma carga de animais vivos através do maior deserto de sal do mundo, se orientando com a ajuda de um GPS com defeito. Tim e Tino continuam na estrada da morte, enquanto Hugh descobre que não vai conseguir entregar sua carga mais rápido se não mantiver o seu caminhão na estrada.

As três equipes vão ter um pouco de divertimento à beira da estrada, quando Tim Zickuhr e GW Boles lhes mostrar o que aprenderam em um ringue de luta boliviana. De volta à estrada, esta será a última chance que vão ter para provar que têm o necessário para conquistar a Estrada da Morte antes de chegar ao Peru. Lisa relega de novo G.W. ao papel de assistente e continua relutante em deixá-lo assumir o volante. Tino e Tim continuam a subir a montanha, por isso o seu tanque de oxigênio de emergência se torna uma ferramenta muito útil.